Začínající herečka Betty přijíždí do Hollywoodu plná dychtivých nadějí. Brzy však zjistí, že se pod blyštivou fasádou města iluzí skrývá temné tajemství. Jeho součástí je osamělý režisér Adam, hereččina bytná i mladá servírka Diana - a také k smrti vystrašená žena, která ztratila paměť po noční autonehodě na nedalekém Mulholland Drive. Nebezpečné pátrání po identitě nové známé pohlcuje Betty stále víc. Je klíčem k záhadě tmavomodrá krabice či podivný podnik Silenzio? Nebo muž vyprávějící nad kávou svůj podivný sen? Nebo snad samotná Betty?